Thách thức nghiên cứu HBOT

Tiêu chuẩn vàng trong y học là thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược (RCT) mù đôi.
Điều này có nghĩa là các nhà nghiên cứu không biết nhóm nào đang được điều trị, bản thân bệnh nhân không biết họ có được điều trị hay không (nhóm giả dược) và các nhóm bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để có thể bình đẳng nhất có thể mà không có yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn (tuổi, tình trạng kinh tế xã hội, giới tính, chủng tộc, v.v.).

Một số yếu tố gây nhiễu có thể là quá nhiều người bệnh trong một nhóm, quá nhiều người lớn tuổi trong một nhóm, quá nhiều một tình trạng được biểu hiện trong một nhóm, v.v.

Tuy nhiên, RCT cũng có vấn đề.
Bạn sẽ hầu như không bao giờ tìm thấy một nghiên cứu (trừ khi có can thiệp cụ thể đang được đề cập) kiểm soát chế độ ăn uống và lối sống giữa các nhóm, và thực tế là thậm chí còn ít hơn những nghiên cứu kiểm soát hàm lượng vi khuẩn giữa các nhóm. Còn việc họ tiếp xúc với ánh sáng mặt trời thì sao? Họ ngủ bao nhiêu? Mức độ hormone?

Nếu nghiên cứu không tìm kiếm cụ thể dữ liệu này, thì nó sẽ không kiểm soát bất kỳ yếu tố nào trong số này (+ 100 yếu tố nữa). Để kiểm soát tất cả các yếu tố gây nhiễu không thể kiểm soát dễ dàng (hoặc không thể đo lường được), các nhà nghiên cứu cũng hướng đến việc có các nhóm lớn để so sánh, lý tưởng nhất là hàng nghìn bệnh nhân trong nhóm điều trị và nhóm so sánh.

Theo cách này, tất cả các yếu tố gây nhiễu "khác" này tự cân bằng một cách kỳ diệu. Nhưng liệu chúng có như vậy không? Thật vậy sao? Câu trả lời là đôi khi nhưng chắc chắn không phải lúc nào cũng vậy.

Bây giờ chúng ta chuyển sang các thử nghiệm lâm sàng HBOT
RẤT khó để thực hiện RCT trong y học tăng áp vì các buồng mà bệnh nhân phải vào để điều trị. Nếu một người vào buồng và một người không vào, sẽ có trải nghiệm khác nhau giữa hai nhóm và sẽ không phù hợp với tiêu chí RCT.

Nếu nhóm HBOT khỏe hơn và nhóm không vào buồng không khỏe hơn, liệu bản thân phương pháp điều trị có giúp ích không? Hay việc vào buồng bằng cách nào đó có tác dụng trị liệu về mặt tâm lý?

Kết quả là, hầu hết các thử nghiệm HBOT đã thực hiện là đưa tất cả các nhóm điều trị và giả dược vào buồng nhưng chỉ thực hiện điều trị "chủ động" (hoặc phương pháp điều trị đang được nghiên cứu) trong nhánh điều trị của nghiên cứu.

Giả dược và giả dược
Để định nghĩa, thay vì giả dược, chúng tôi sử dụng từ "giả dược" để mô tả phương pháp điều trị giả dược khi có một quy trình liên quan. Điều này áp dụng cho nhóm "giả dược" trong thử nghiệm HBOT giống như nó sẽ áp dụng cho bệnh nhân đã phẫu thuật đầu gối giả.

Trong ví dụ sau này, cả hai bệnh nhân đều được đưa đến phòng phẫu thuật. Nhóm điều trị được phẫu thuật. Nhóm giả dược được rạch da nhưng không phẫu thuật và sau đó cả hai đều được khâu lại trông giống như họ đã phẫu thuật. Sau đó, hai nhóm được so sánh (kết quả, v.v.).

Về mặt lý thuyết, đây là những gì các thử nghiệm HBOT này đang thực hiện. "Điều trị" một nhóm người tham gia và chỉ cần đưa nhóm còn lại vào buồng và giả vờ điều trị cho họ. Nhưng mọi việc không đơn giản như vậy!

Khi bạn ở trong môi trường HBOT, trải nghiệm này là mô phỏng áp suất mà bạn cảm thấy dưới một lượng nước biển nhất định và khi bạn mô phỏng áp suất này, bạn sẽ cảm thấy cảm giác áp suất đó trong tai của mình.

Vì vậy, để biến nó thành một phương pháp điều trị "giả" thực sự, nhóm "giả" cũng sẽ cần "cảm thấy sự thay đổi áp suất" để họ có cùng trải nghiệm trong buồng.

Nếu không, người tham gia giả sẽ rời khỏi buồng và, như mọi người vẫn làm, chắc chắn sẽ nói chuyện với những người trong nhóm điều trị đang trải qua những thay đổi áp suất để điều tra liệu pháp. Khi họ phát hiện ra rằng tai của họ không bị áp suất, họ sẽ biết ngay rằng họ đang ở trong nhóm giả dược, tiến hành làm hỏng toàn bộ nghiên cứu.

Để ngăn chặn điều này xảy ra, nhiều nghiên cứu HBOT sẽ so sánh bệnh nhân được điều trị bằng oxy 100% với độ sâu điều trị từ 1,5 ATA đến 3,0 ATA (hoặc cao hơn) tùy thuộc vào chỉ định với "điều trị giả" là 1,3 ATA sử dụng oxy 21% (mực nước biển) được điều chỉnh áp suất.

Đôi khi họ sẽ sử dụng 1,1 ATA, 1,2 ATA hoặc gần đây hơn, một số nghiên cứu hiện đang đưa bệnh nhân trở lại 1,1 ATA sau khi nhanh chóng ở mức 1,3 ATA để cố gắng làm cho nó giống như điều trị giả nhất có thể.

Trong các nghiên cứu khác, họ thực sự sẽ sử dụng cùng một áp suất như nhóm điều trị nhưng chỉ thay đổi hỗn hợp nitơ và oxy để lượng oxy được truyền ở cùng một áp suất cho nhóm giả bằng với áp suất nhẹ hơn, thường là khoảng 1,3 ATA.

Áp suất và Sinh lý học
Còn tác động trực tiếp của áp suất lên sinh lý học thì sao? Ngay cả những thay đổi nhỏ về áp suất cũng có tác động trực tiếp lên mạch máu và thành tế bào, gây ra ứng suất cắt và trực tiếp góp phần vào quá trình sản xuất năng lượng ở cấp độ tế bào. Áp suất cũng có khả năng tạo ra nhiều máu và lưu lượng bạch huyết hơn và cũng giúp giải độc.

Do đó, so sánh 1,3 ATA với 21% oxy với 2,0 ATA với 100% oxy không phải là thử nghiệm giả so với thử nghiệm điều trị. Thay vào đó, nó được mô tả tốt hơn là so sánh hai liều liệu pháp tăng áp vì cả hai đều thay đổi sinh lý học.

Đối với các nghiên cứu sử dụng cùng một áp suất (ví dụ, 2,0 ATA) nhưng thay đổi hỗn hợp nitơ/oxy để biến chúng thành điều trị/giả, thì điều tương tự cũng đúng. Họ đang quên mất tác động lớn của áp suất lên quá trình lưu thông! Ngoài ra còn có lượng nitơ tăng lên trong các loại hỗn hợp này có thể gây ra nhiều thay đổi hơn về trạng thái tinh thần (ngộ độc nitơ) và có thể dẫn đến tăng các loài nitơ phản ứng cũng có thể góp phần điều trị.

Hai cách để khắc phục các vấn đề RCT trong các thử nghiệm HBOT
Vấn đề này với RCT trong các thử nghiệm HBOT đã được nhiều đồng nghiệp của tôi trong lĩnh vực này mô tả từ lâu. Thực sự chỉ có hai cách để thực hiện một RCT thực sự trong một thử nghiệm HBOT. Cách đầu tiên là để bệnh nhân được gây mê hoàn toàn và thở máy để họ không biết liệu họ có được điều trị hay không. Những bệnh nhân này cũng sẽ được đặt ống vào tai để cân bằng áp suất vì họ sẽ không thể tự làm được.

Thiết kế thử nghiệm này đã được triển khai trong một nghiên cứu về những bệnh nhân bị TBI nghiêm trọng được đưa vào khoa chăm sóc tích cực thần kinh sau chấn thương. Tất cả bệnh nhân đều được điều trị theo tiêu chuẩn bao gồm cả việc khoan lỗ trên não để giảm áp lực. Những bệnh nhân được HBOT được gây mê, thở máy và đặt ống tai. Nhưng tất nhiên, họ không biết điều này trong khi thử nghiệm đang diễn ra.

Tôi cho rằng có lẽ có một cách khác để thực hiện một RCT không cần đặt nội khí quản và gây mê nhưng chắc chắn sẽ cần ống tai. Cả nhóm điều trị và nhóm giả đều sẽ được đặt ống và mỗi nhóm sẽ không còn cảm thấy áp lực điều trị nữa, khiến áp lực bằng nhau miễn là nhóm giả cũng có "âm thanh" trong khoang biểu thị những thay đổi áp suất đang diễn ra.

Nhưng thiết kế nghiên cứu này chưa bao giờ được triển khai và lý do là mọi nghiên cứu được chấp thuận đều phải được Hội đồng Đánh giá Thể chế (IRB) chấp thuận. Đây là một điều tốt vì nó ngăn mọi người làm những điều điên rồ như bỏ đói họ trong nhiều tuần hoặc ngăn cản mọi người ngủ cho đến khi họ trở nên loạn thần (vâng, cả hai nghiên cứu này đều được thực hiện vào giữa thế kỷ 20!).

Vấn đề với ống tai là có một khả năng nhỏ là những người được đặt ống sẽ bị giảm thính lực sau khi đặt ống. Bản thân quy trình khi được thực hiện trên người lớn có thể được thực hiện mà không cần dùng thuốc an thần tại phòng khám nhưng chính khả năng mất thính lực nhẹ có thể xảy ra đã ngăn cản đây trở thành một chiến lược thiết kế nghiên cứu khả thi, ngoại trừ một số trường hợp bất khả kháng như chấn thương sọ não nghiêm trọng.

Thật không may, nhiều nghiên cứu được thiết lập dưới dạng RCT, đặc biệt là những nghiên cứu quan tâm đến việc HBOT áp suất nhẹ hay thấp có thể hữu ích trong chấn thương thần kinh hay không, đã sử dụng khuôn khổ giả ở trên và đưa ra kết quả tiêu cực… tức là “mọi người đều khỏe hơn” và do đó. được hiểu là các nghiên cứu cho thấy HBOT không có tác dụng thay vì xem xét bản chất thực sự của chúng: các thử nghiệm liều lượng HBOT!

Điều này đúng với một số nghiên cứu về TBI mà quân đội đã chi hàng triệu đô la để thực hiện. Trong tất cả các thử nghiệm, tất cả các nhóm trong các nghiên cứu đều khỏe hơn. Các nhóm giả đều khỏe hơn (tất cả đều được áp lực và/hoặc đưa nhiều oxy hơn vào tuần hoàn). Các nhóm điều trị cũng khỏe hơn. Tuy nhiên, sự khác biệt về mức độ cải thiện không đủ để “có ý nghĩa thống kê” khiến quân đội hoàn toàn bỏ qua việc sử dụng HBOT cho TBI. Vẫn còn một số nỗ lực lớn để đưa HBOT vào sử dụng cho Cựu chiến binh nhưng những nỗ lực này đã bị cản trở bởi các kết quả gây hiểu lầm trong nghiên cứu này.

Một số công trình của HBOT RCT
RCT không chết khi nói đến các chỉ định HBOT không liên quan đến thần kinh. Có nhiều RCT, chẳng hạn như Chấn thương do bức xạ hoặc Loét bàn chân do bệnh tiểu đường, so sánh độ sâu điều trị giả và oxy 21% với HBOT áp lực sâu ở mức 2,0 hoặc 2,4 ATA với oxy 100% và có những lợi ích to lớn đối với phương pháp sau so với phương pháp trước.

Giải pháp
Do các vấn đề với RCT, nhiều nhà nghiên cứu, với người Israel đi đầu, lần đầu tiên đưa ra khái niệm về RCT được thiết kế chéo với các thử nghiệm HBOT. Trong loại nghiên cứu này, mọi người đều được điều trị bằng biện pháp can thiệp đang được đề cập nhưng chỉ tại các thời điểm khác nhau. Các nhóm được phân nhóm ngẫu nhiên và ghép đôi theo nhân khẩu học và cho phương pháp điều trị đang được đề cập. Ví dụ, tất cả những người tham gia nghiên cứu đều đã bị đột quỵ trong khoảng thời gian từ 6 tháng đến 3 năm trước khi tham gia nghiên cứu. Sau đó, bệnh nhân được ghép đôi như trên.

Sau khi được ghép đôi, họ sẽ được can thiệp giống nhau nhưng tại các thời điểm khác nhau trong khi họ cũng trải qua cùng một xét nghiệm theo thời gian. Một ví dụ điển hình là nghiên cứu về Đột quỵ của Israel.

Vào thời điểm 0, mọi người đều được quét SPECT não (xem chương blah về theo dõi kết quả điều trị). Sau đó, nhóm điều trị đầu tiên (gọi là A) được chụp 40 buổi HBOT trong 2 tháng. Nhóm điều trị A (cũng được chụp SPECT) không được chụp HBOT.

Sau hai tháng, cả nhóm A và nhóm B đều được chụp SPECT một lần nữa và sau đó các nhóm được chuyển giao. Sau đó, nhóm B được điều trị 40 lần bằng HBOT.

Sau khi nhóm B được điều trị 40 lần, cả nhóm A và nhóm B được chụp SPECT một lần nữa để đánh giá tiến trình. Về cơ bản, nhóm B được chuyển giao từ nhóm dùng giả dược sang nhóm điều trị.

Trong các thử nghiệm chéo này, người Israel đã rất thành công khi chứng minh hiệu quả của HBOT trong TBI, Đột quỵ, Đau xơ cơ, Alzheimer và một số tình trạng khác.

Gần đây hơn, một số nghiên cứu hiện đang đưa bệnh nhân trở lại mức 1,1 ATA sau khi nhanh chóng ở mức 1,3 ATA để cố gắng làm cho nó trở nên giống như một trò hề nhất có thể… tức là trơ nhất có thể và đã cho thấy một số triển vọng tuyệt vời, ngay cả với một số chỉ định bao gồm hệ thần kinh trung ương.

Kết luận
Vậy là bạn đã có nó. Thật khó để thực hiện một thử nghiệm đối chứng giả dược ngẫu nhiên thực sự bằng cách sử dụng HBOT và "phương pháp điều trị giả" được sử dụng trong hầu hết các nghiên cứu thực sự chỉ là liều HBOT thấp hơn và không trơ ​​như một phương pháp giả được cho là trong các thử nghiệm lâm sàng.

Thiết kế nghiên cứu này đã dẫn đến một thách thức đáng kể trong các chỉ định liên quan đến thần kinh, chủ yếu là do não và hệ thần kinh trung ương nhạy cảm hơn với oxy và áp suất. Do đó, việc thấy được sự khác biệt giữa nhóm điều trị ở mức 1,5 ATA với 100% oxy so với nhóm "giả" ở mức 1,3 ATA với 21% oxy là rất khó, đặc biệt là trong các nghiên cứu rất nhỏ.

Và đó là hạn chế cuối cùng đối với các nghiên cứu HBOT ngay tại đó: Tiền bạc. Việc tiến hành các thử nghiệm HBOT rất tốn kém và không có nhiều động lực để thực hiện chúng. Lý do rất đơn giản: bạn không thể cấp bằng sáng chế cho oxy hoặc phương pháp điều trị HBOT nên không có loại thuốc hoặc biện pháp can thiệp nào vào cuối thử nghiệm lâm sàng có thể tiếp tục được tiếp thị và kiếm được hàng tỷ đô la. Các động cơ lệch lạc của hệ thống y tế của chúng ta đang hành động thưa các quý ông và quý bà!